CAR-T – Cellterapin som väcker enorma förhoppningar. Men första gången Gunilla Enblad, professor i onkologi vid Uppsala universitet och Akademiska sjukhuset, hörde talas om den tänkte hon: ”Det är fascinerande, men det kommer aldrig att fungera”. Nu står hon själv i frontlinjen med två godkända läkemedel.

• 05 juni 2019
• 0
• AV: Sten Erik Wreile-Jensen

Inom medicinen har man länge förstått att immunsystemet kan fås att angripa cancer. År 1893 publicerade kirurgen William Coley resultat för tio patienter där han använt inducerade infektioner av rosfebervirus mot tumörer. American Cancer Society var dock skeptiskt och efterlyste mer forskning för att avgöra om metoden skulle användas på patienter.

– Metoden syftade till att en injektion av bakterier i tumören skulle locka till sig immunceller och att en del av dem skulle angripa cancerceller i stället för bakterierna. Mutationer leder till att proteiner i cancercellerna ser lite annorlunda ut och att immuncellerna skulle uppleva dem som främmande och därför döda dem. Vi använder fortfarande en sådan metod vid urinblåsecancer där man sprutar in BCG för att irritera och skapa en immunaktivering i blåsan.

Det säger Gunilla Enblad, professor i onkologi vid Uppsala universitet och Akademiska sjukhuset.

Immunterapi tillhör numera de heta områdena inom medicinsk forskning och sjukvården. Området premierades med Nobelpris i fysiologi eller medicin 2018, där forskning om faktorer som ”bromsar och gasar” immunsystemet belönades. James P Allisons och Tanuko Honjos arbete med så kallad immunologisk checkpointsblockad har lett fram till nya behandlingar med antikroppar mot PD1 och CTLA-4. Sådana läkemedel har till exempel dramatiskt förbättrat prognosen för patienter med malignt melanom.

– Det var ett väldigt bra Nobelpris.

Före Allisons och Honjos upptäckter under 1990-talet av att immunsystemet har bromsar som måste kopplas bort för att immunsystemet ska angripa tumörceller, funderade vi mycket på varför man inte såg större effekter av vaccin och andra immunologiska metoder mot cancer. Så deras arbete var helt avgörande för den fortsatta utvecklingen. Visserligen kommer de nya läkemedlen inte att rädda alla patienter, men det är en stor framgång och inspirerar till fortsatt forskning. Nytänkandet är att de nya läkemedlen inte riktas mot tumören utan mot immuncellerna. Jag har sett stora förbättringar hos flera av mina patienter och utan svåra biverkningar.

Tidigt i sin läkar- och forskargärning valde Gunilla Enblad mellan onkologi och hematologi.

– Lymfom blev då ett perfekt val för min forskning som kom att handla om relationer mellan cancerceller och lymfceller i omgivningen. Då fanns tanken att immuncellerna hjälpte tumörcellerna att växa, hur mikromiljön stöder cancerutvecklingen. Då tänkte vi inte att immunsystemet kunde användas för att motarbeta tumörerna, säger hon.

Kring 2010 aktualiserade kollegan Angelica Loskog forskningen kring en ny form av cellterapi, CAR-T, som innebär att man från svårt sjuka patienter med leukemi eller lymfom extraherade T-celler, modifierade dem i laboratorier varpå de modifierade T-cellerna återfördes till patienten. Angelica Loskog deltog i sådan forskning på Baylor College i Houston, USA i slutet av 00-talet.

Det var modigt av Läkemedelsverket att godkänna vår ansökan.

Trots att det då fanns data för få patienter kunde man se potentialen. Patient efter patient med några veckor kvar att leva förbättrades efter CAR-T och effekten fanns ofta kvar i mer än ett år. Gunilla Enblad, Angelica Loskog och Hans Hagberg skrev ett protokoll och formulerade en första forskningsansökan med om CAR-T. Ansökan lämnades in 2012 till Läkemedelsverket och efter godkännandet kunde studien inledas 2014.

– Det var modigt av Läkemedelsverket att godkänna vår ansökan för det var den första om CAR-T utanför USA. Jag har ofta hört från forskare i andra länder att de är imponerade av vårt arbete. Själva har de under lång tid haft svårt att få sina ansökningar godkända av sina myndigheter. I till exempel Heidelberg ville man börja samtidigt som vi i Uppsala, men där ligger de fyra, fem år efter oss – trots att de fått våra data.

Gunilla Enblad säger att en viktig förklaring till att forskningen kom snabbt igång i Uppsala handlar om Angelica Loskog.

– Hon är ett geni på att hantera myndigheternas krav. Med det sagt vill jag säga att det är otroligt viktigt med myndighetskrav som säkerställer att patienter inte skadas av forskningen, även när det handlar om mycket svårt sjuka personer med dålig prognos.

Ofta kan nya behandlingar mer uppfattas som science fiction än en behandling som kan ändra en förtida död i svår sjukdom till bot. Gunilla Enblad erinrar sig reaktionen när hon först hörde talas om CAR-T på möten om preklinisk forskning.

– Det var fascinerande men jag tänkte att ”det kommer aldrig att fungera”. Men nu står vi här. Två läkemedel är godkända för behandling av ALL, akut lymfatisk leukemi, hos barn och unga upp till 25 år samt lymfom. Man har varit mer försiktig med att registrera CAR-T för vuxna med ALL eftersom man tror biverkningarna kan vara värre hos vuxna.

CAR-T kan bli aktuellt även inom andra tumörformer.

– Inom myelom pågår stora studier med bra resultat så där kan det komma en indikation inom något år. Det pågår också forskning i tidiga skeden på gliom, melanom, äggstockscancer och andra solida tumörer.

Det är kraftfulla immunologiska processer inblandade. Det som bromsar inom många andra tumörformer är den så kallade antigenspecificiteten. Drar man igång en immunreaktion mot något som till exempel uttrycks i en normal lunga får man en avstötningsreaktion i lungan. När man använder CAR-T vid lymfom och leukemi är målet antigenet CD19 som uttrycks på alla normala B-lymfocyter. Därmed slås de ut hos patienten, men B-celler kan man klara sig utan till skillnad från T-celler. Slås de senare ut får man en hiv-liknande situation.

Vi tror definitivt att CAR är en teknik som kommer att växa.

Gunilla Enblad påpekar att man mot bakgrund av de starka krafter som påverkas när man petar i immunsystemet måste bygga en gedigen grund i forskningen utifrån grundläggande immunologi. Många läkemedel går att testa i djurmodeller men inte CAR för människor – immunologin är för olika.

Gunilla Enblad är ordförande i Regionala cancercentrums, RCC, CAR-grupp.

– Vi tror definitivt att CAR är en teknik som kommer att växa och att man framöver kommer att använda metoden på alla universitetssjukhus. Det är inte minst en rättvisefråga att metoden används på flera ställen. Det är också viktigt att kunskaperna sprids i landet, säger hon.

– Skulle vi veta att det högst handlar om 20 patienter per år vore det bäst att endast erbjuda det på ett par ställen, men om metoden håller vad den lovar blir det många fler. Dessutom används samma resurser som behövs för att behandla biverkningar hos CAR även för andra experimentella immunologiska metoder mot cancer, till exempel onkolytiska virus och nya antikroppar.

Så kunskapen om behandlingen måste spridas, liksom man informerar akutmottagningarna om hur de ska handlägga stamcellstransplanterade personer som kommer in akut.

Ibland så talas det mer om kostnader än om den medicinska potentialen hos nya metoder. CAR-T hör tveklöst till kategorin dyra läkemedel. Priset är drygt 3 miljoner kronor för en behandling. TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, beräknar kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår till mellan 0,5 och 1,5 miljoner kronor.

Å andra sidan kan läkemedlet, om det botar en stor andel av patienterna innebära besparingar i framtiden eftersom det är en engångsbehandling. Eftersom det saknas långtidsuppföljningar är kunskapen om framtida besparingar osäker. SKL:s råd för nya metoder, NT-rådet rekommenderar landstingen att avvakta med att börja använda de båda CAR-T-läkemedlen Yescarta och Kymriah tills rådets utvärdering är klar.

– Både Kymriah och Yescarta utvärderas just nu hos NT-rådet och de har ännu inte beslutat om de kommer att rekommendera dem. Analyser av kostnader versus nytta pågår alltså fortfarande i landet. Jag tycker det är svårt att uttala mig innan vi vet var priset faktiskt landar. Vi har myndigheter som sköter detta på ett utmärkt sätt! säger Gunilla Enblad.

Hittills har CAR-T varit en sistahandsmetod när annan behandling inte hjälpt. Ungefär två av tre patienter med aggressiva storcelliga B-cellslymfom botas med första linjens cytostatika. Den andra linjen är stamcellstransplantation och CAR-T-behandling den tredje linjen.

Mot bakgrund av goda resultat för CAR-T drivs nu studier där man lottar mellan stamcellstransplantation och CAR-T efter det första återfallet.

– Vi är med i en internationell studie och har i princip inkluderat vår första patient. Redan är mer än 220 av 350 patienter inkluderade och den kommer att vara klar i år. Utvärdering kommer efter ett år. Sannolikt får vi bättre effekt ju tidigare i sjukdomsförloppet CAR sätts in. Immunsystemet är mer alert liksom patienten vilket talar för bättre prognos. En utveckling som ytterligare kan vässa CAR är att man sätter en självmordsgen i CAR-T-cellerna. Då skulle man kunna stänga av CAR-cellerna när de gjort jobbet mot tumören.

Fortfarande är dock vägen lång tills CAR kan bli en standardbehandling och förstahandsalternativ.

Tanken svindlar, men vi har kanske botat dem.

– Men om det fortsätter att gå bra kan vi kanske inom några år göra studier där man ställer CAR mot standard­behandlingen för högriskpatienter. Sannolikt sker det först inom barnleukemier.

I Uppsala har man hittills behandlat 30 lymfompatienter med CAR. Patienterna saknade alternativ före CAR.

– En del har levt i mer än ett år utan tecken på lymfom. Tanken svindlar, men vi har kanske botat dem. Att kunna erbjuda botande behandling utan svåra biverkningar vore helt fantastiskt. Det vore nästan som det som har hänt för patienter med kronisk myeloisk leukemi, KML, som innan Glivec lanserades hade stamcellstransplantation som sista alternativ. Nu får de tabletter i stället efter diagnosen och kan leva som före sjukdomen.

Det finns många olika spår för den immunologiska forskningen framöver. Ett av de möjligen mer oväntade är att våra tarmbakterier kanske i framtiden kommer att användas inom immunterapin. Forskning har exempelvis visat hur de påverkar utfallet av immunterapi. Förekomst av vissa bakteriearter hos en patient kan försämra, eller förbättra, effekten av både PD1-hämmare och CAR-T.

Gunilla Enblad konstaterar att när det kommer till kunskaper om hur tarm­floran interagerar med immunsystemet har vi bara börjat skrapa på ytan. Här behövs mer forskning så att man förstår vad som händer.

– Anta att en cancerpatient som står på PD1-hämmare behandlas med antibiotika mot en infektion. Antibiotika slår ut en del av tarmbakterierna och sedan får patienten sämre effekt av PD1-läkemedlet. Där kan man fundera på om man kan extrapolera detta även till andra patienter och sjukdomar. Ska vi kanske anpassa immunterapin efter patientens tarmflora? Eller ska vi ge patienter kapslar med ”goda” tarm­bakterier före immunterapin?